Citicolin

Citicolin ist eine physiologische Substanz, die im menschlichen Körper natürlich vorkommt und bei der Bildung von Zellmembranen und wichtigen Botenstoffen im Gehirn eine zentrale Rolle spielt. Das sogenannte Nukleotid-Derivat besteht aus zwei Bausteinen: 

1. Cholin – ein vitaminähnlicher Nährstoff, wichtig für das Gehirn und das Nervensystem. 
2. Cytidin – ein Bestandteil der RNA, also ein Grundbaustein unserer Erbinformation. 

Die beiden Bestandteile sind durch eine sogenannte Diphosphatbrücke miteinander verbunden. Daher wird Citicolin auch als CDP-Cholin bezeichnet, was für „Cytidin-5′-diphosphocholin“ steht. 

Der menschliche Körper stellt Citicolin als Zwischenprodukt im sogenannten Kennedy-Stoffwechselweg her. Dabei ist Citicolin ein wichtiger Zwischenbaustein für die Produktion von Phosphatidylcholin, einem Hauptbestandteil der Zellmembranen (Siehe Bild 2). Diese Membranen umgeben alle Zellen im Körper, und sorgen für deren Stabilität, Flexibilität und reibungslose Funktion, insbesondere für die Zellen im Gehirn und Nervensystem. 

Wenn man Citicolin als Nahrungsergänzungsmittel einnimmt, gelangt es zunächst in den Magen und anschließend in den Dünndarm. Dort wird es durch körpereigene Enzyme in seine beiden Bestandteile, Cholin und Cytidin, zerlegt. Diese beiden Stoffe gelangen dann ins Blut und werden im Körper verteilt. Sowohl Cholin als auch Cytidin können unter anderem die Blut-Hirn-Schranke überwinden – eine natürliche Schutzbarriere, die das Gehirn vor schädlichen Stoffen schützt. Im Gehirn werden Cholin und Cytidin wieder zu Citicolin zusammengesetzt und dienen dort als Bausteine für verschiedene lebenswichtige Prozesse. Wie die Forschung zeigt, können einige dieser Mechanismen gestörte Abläufe bei Demenz positiv beeinflussen, indem sie krankhafte Veränderungen hemmen oder sogar teilweise rückgängig machen [13].

Während Citicolin in den USA als Arzneimittel eingestuft ist, gilt es in der Europäischen Union, einschließlich Deutschland und Österreich, als frei erhältliches Nahrungsergänzungsmittel [11]. 

Mögliche Wirkungsmechanismen von Citicolin 

Bild 2  

Insbesondere präklinische Studien in Tiermodellen sowie In-vitro-Untersuchungen widmen sich der Erforschung der genauen Wirkmechanismen von Citicolin bei Demenzerkrankungen. Im Mittelpunkt stehen dabei vor allem zwei Ansätze: die Förderung der Phospholipid-Biosynthese und die Unterstützung der Neurotransmitterfunktion. 

Fördert Phospholipid-Biosynthese

Aus dem Cholin und Cytidin entsteht im Gehirn wieder das CDP-Cholin, welches dann zu Phosphatidylcholin (PC) zusammengesetzt wird. PC ist der Hauptbestandteil neuronaler Zellmembranen und essenziell für die Integrität, Fluidität und Reparatur der Zellmembranen von Neuronen. Eine Supplementierung mit Citicolin kann daher die Phospholipid-Biosynthese steigern und so zur Regeneration und Stabilisierung geschädigter Nervenzellmembranen beitragen sowie die neuronale Signalübertragung verbessern. Darüber hinaus liefert Phosphatidylcholin essenzielle Bausteine für die Myelinsynthese und unterstützt damit den Erhalt und die Reparatur der schützenden Myelinschicht, die die Nervenfasern umgibt und isoliert [9,12].

Fördert Neurotransmitterausschüttung 

Acetylcholin 

Das durch Citicolin bereitgestellte Cholin dient im Gehirn als Ausgangsstoff für die Herstellung von Acetylcholin – einem wichtigen Botenstoff, der an Gedächtnis, Lernen und Aufmerksamkeit beteiligt ist. Bei Alzheimer-Erkrankungen gehen bestimmte Nervenzellen, sogenannte cholinerge Neuronen, verloren. Dadurch wird weniger Cholin verarbeitet, und die Produktion von Acetylcholin nimmt ab. Dieser Mangel kann zu kognitiven Problemen wie Vergesslichkeit und Konzentrationsschwierigkeiten führen. Wenn durch Citicolin mehr Cholin als Baustoff zur Verfügung steht, kann auch wieder mehr Acetylcholin gebildet werden. Das verbessert die Signalübertragung zwischen den Nervenzellen und kann so geistige Fähigkeiten wie Gedächtnis und Aufmerksamkeit unterstützen [9,17].  

Dopamin und Noradrenalin 

Klinische Studien und Übersichtsarbeiten zeigen, dass Citicolin die Spiegel der Neurotransmitter Dopamin und Noradrenalin im Gehirn erhöhen kann, indem es deren Bildung und Freisetzung unterstützt. Diese Wirkung ist besonders relevant, da ein Anstieg des Dopaminspiegels die kognitive Leistungsfähigkeit und das Gedächtnis bei Alzheimer-Patienten positiv beeinflussen kann [6,9].

Studienlage für Citicolin bei Alzheimerpatienten 

Neben Tier- und In-vitro-Studien deuten auch zahlreiche Humanstudien darauf hin, dass Citicolin sowohl zur Vorbeugung als auch zur begleitenden Behandlung von Demenz sowie bei leichten kognitiven Beeinträchtigungen (MCI) sinnvoll eingesetzt werden kann [1].  

Bereits 2005 wurden im Cochrane-Review von Fioravanti & Yanagi 14 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Humanstudien zu Citicolin mit ca. 1000 älteren, kognitiv-eingeschränkten Menschen eingeschlossen. Die Auswertung zeigte, dass Citicolin deutliche Hinweise auf einen positiven Effekt hinsichtlich Gedächtnisfunktion hat, insbesondere im kurz- und mittelfristigen Verlauf bei leichten und mittelschweren Beeinträchtigungen. Auf die Aufmerksamkeit hat Citicolin hingegen keinen signifikanten Einfluss, jedoch gibt es in der globalen klinischen Einschätzung einen klaren positiven Trend. Auch war die Verträglichkeit von Citicolin sehr gut, es wurden keine auffälligen Nebenwirkungen beobachtet [7]. 

Die therapeutische Wirkung von Citicolin wurde in den folgenden Jahren vor allem im Rahmen einer begleitenden Zusatzbehandlung (Add-on) zu bestehenden Demenztherapien untersucht. 

• In einer Fall-Kontroll-Studie von Castagna et al. mit 104 Patienten (über 65 Jahre) erhielten 63 die Standardtherapie mit Memantin und Rivastigmin, während 41 zusätzlich täglich 1000 mg Citicolin bekamen. Zu Beginn unterschieden sich die Gruppen nicht in ihrer geistigen Leistungsfähigkeit. Im Verlauf zeigte die Citicolin-Gruppe eine deutliche Verbesserung von Gedächtnis und Denkvermögen, während die Kontrollgruppe stabil blieb. Bei anderen Bereichen wie Alltagsfähigkeiten, Stimmung und Verhalten gab es in beiden Gruppen keine nennenswerten Veränderungen [4].
• In einer weiteren Fall-Kontroll-Studie von Castagna et al. mit 170 Alzheimer-Patienten (über 65 Jahre) erhielten 89 Patienten Memantin und Donepezil, Rivastigmine oder Galantamine als Standardtherapie, während 81 Patienten zusätzlich 1000 mg Citicolin pro Tag bekamen. Nach zwölf Monaten zeigte die Citicolin-Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten, gemessen mit dem MMSE-Test [3].
• Eine frühere Untersuchung von Castagna et al. mit 174 Patienten (über 65 Jahre) mit Alzheimer oder Mischdemenz verglich eine Kontrollgruppe, die Rivastigmin erhielt, mit einer Interventionsgruppe, die zusätzlich täglich 1000 mg Citicolin einnahm. Nach neun Monaten wies die Citicolin-Gruppe eine signifikant bessere kognitive Funktion sowie weniger Verhaltensauffälligkeiten wie Stimmungsschwankungen und Unruhe auf. Auch die Depressionswerte waren in dieser Gruppe deutlich rückläufig. Unterschiede bei den Alltagsfähigkeiten gab es nicht [2].
• Auch Gareri et al. untersuchten 448 Alzheimer-Patienten (über 65 Jahre). Die Kontrollgruppe (197 Patienten) erhielt eine Standardtherapie mit ACHEI, die Interventionsgruppe (251 Patienten) zusätzlich täglich 1000 mg Citicolin. Nach neun Monaten zeigte sich in der Citicolin-Gruppe eine signifikante Verbesserung der kognitiven Funktionen im Vergleich zur Kontrollgruppe [8].

Studienlage für Citicolin bei milder kognitiver Beeinträchtigung (MCI)

Milde kognitive Beeinträchtigung (MCI) bezeichnet eine fortschreitende Verschlechterung der geistigen Leistungsfähigkeit. Betroffene haben in der Regel keine oder nur geringe Einschränkungen im Alltag, zeigen jedoch Schwierigkeiten bei Fähigkeiten wie Lernen, Gedächtnis, Sprache und räumlicher Orientierung. Es beschreibt den intermedierenden Zustand zwischen normalen Altern und Demenz. 10-15% der Betroffenen entwickeln daraus eine Demenzerkrankung. Im Vergleich dazu haben Nicht-Betroffene nur ein 1-2% Risiko an Demenz zu erkranken [1].

• Cotroneo et al. führten eine randomisierte, kontrollierte Studie mit 265 Patienten mit MCI durch, die einen Mini-Mental-Status-Test (MMSE) von über 21 hatten. Die eine Gruppe erhielt zweimal täglich 800 mg Citicolin, die Kontrollgruppe ein Placebo. Nach neun Monaten zeigte sich ein deutlicher Unterschied im MMSE-Wert zugunsten der Citicolin-Gruppe. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Citicolin die Bildung von Phospholipiden in den Nervenzellmembranen anregt, den Stoffwechsel im Gehirn steigert sowie die Spiegel der Neurotransmitter Noradrenalin und Dopamin erhöht [5].
• Li et al. untersuchten 81 Patienten mit Parkinson und MCI. Die Interventionsgruppe mit 41 Patienten erhielt zusätzlich zur üblichen Behandlung (L-Dopa oder Pramipexol) dreimal täglich 200 mg Citicolin, während die Kontrollgruppe ein Placebo bekam. Nach zwölf und achtzehn Monaten waren die kognitiven Testergebnisse (MoCA und COPA-COG Scores) in der Citicolin-Gruppe deutlich besser als in der Kontrollgruppe. Außerdem waren die Phospholipidewerte im Blut niedriger. Die Studie legt nahe, dass Citicolin als ergänzende Therapie den kognitiven Abbau bei Parkinson-Patienten mit MCI verzögern und neuroprotektive Wirkungen haben kann [10].

WICHTIG: Was sollten Sie bei einer Supplementation beachten? 

Cholinhaltige Nahrungsergänzungsmittel – darunter auch Citicolin – werden nach der Einnahme im Dünndarm in ihre Bestandteile, insbesondere Cholin, zerlegt. Ein Teil des freigesetzten Cholins gelangt in den Dickdarm und wird dort von bestimmten Darmbakterien in Trimethylamin (TMA) umgewandelt. Dieses gelangt anschließend in die Leber, wo es zu Trimethylamin-N-oxid (TMAO) weiterverarbeitet wird. 

Erhöhte TMAO-Spiegel im Blut stehen laut mehreren Studien in Verbindung mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie Arteriosklerose, Herzinfarkt oder Schlaganfall, sowie mit möglichen Nierenschädigungen [15,16].

Im Vergleich zu anderen cholinhaltigen Supplementen führt Citicolin jedoch zu einer geringeren Bildung von TMAO. Das liegt daran, dass Citicolin eine stabile Struktur hat und schnell im Dünndarm aufgenommen wird. So gelangt weniger freies Cholin in den Dickdarm, wo es von Bakterien zu TMA umgewandelt werden könnte. Außerdem ist mittlerweile aus wissenschaftlichen Publikationen bekannt, dass insbesondere eine Fehlbesiedelung des Dickdarmes die bakterielle Entstehung von TMA und somit auch TMAO begünstigen kann. Daher sollteeine Supplementation von Citicolin immer erst mit einem ganzheitlich arbeitenden Arzt oder Therapeuten besprochen werden und an die individuelle (Darm-)Situation angepasst werden [14].

Fazit 

Zahlreiche Studien liefern positive Hinweise darauf, dass Citicolin die Gedächtnisfunktion bei Menschen mit Demenz oder milder kognitiver Beeinträchtigung (MCI) verbessern kann. Citicolin gilt allgemein als gut bis sehr gut verträglich und eignet sich besonders als Ergänzung zu bestehenden Standardtherapien. Dennoch entscheidet auch die individuelle (Darm-)Situation über eine Therapie und sollte erst einem ganzheitlich arbeitenden Arzt oder Therapeuten besprochen werden. 

Wenn Sie mehr über Demenzerkrankungen, deren Prävention und Therapie erfahren möchten, klicken Sie hier. 

Referenzen   

1. Bonvicini, M., Travaglini, S., Lelli, D., Antonelli Incalzi, R., & Pedone, C. (2023). Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients, 15(2), 386. https://doi.org/10.3390/nu15020386 
2. Castagna, A., Cotroneo, A. M., Ruotolo, G., & Gareri, P. (2016). The CITIRIVAD Study: CITIcoline plus RIVAstigmine in Elderly Patients Affected with Dementia Study. Clinical Drug Investigation, 36(12), 1059–1065. https://doi.org/10.1007/s40261-016-0454-3 
3. Castagna, A., Fabbo, A., Manzo, C., Lacava, R., Ruberto, C., & Ruotolo, G. (2021). A Retrospective Study on the Benefits of Combined Citicoline, Memantine, and Acetylcholinesterase Inhibitor Treatments in Older Patients Affected with Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer’s Disease, 79(4), 1509–1515. https://doi.org/10.3233/JAD-201211 
4. Castagna, A., Manzo, C., Fabbo, A., Lacava, R., Ruberto, C., & Ruotolo, G. (2021). The CITIMERIVA Study: CITIcoline plus MEmantina plus RIVAstigmine in Older Patients Affected with Alzheimer’s Disease. Clinical Drug Investigation, 41(2), 177–182. https://doi.org/10.1007/s40261-020-00996-2 
5. Cotroneo, A. M., Putignano, S., Fantò, F., Monteleone, F., Lacava, R., Castagna, A., Gareri, P., & Gareri, P. (2012). O4-12-05: Effectiveness and safety of citicoline in mild vascular cognitive impairment: The IDEALE study. Alzheimer’s & Dementia, 8(4S_Part_20), S746–S746. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2013.08.031 
6. Dahl, M. J., Bachman, S. L., Dutt, S., Düzel, S., Bodammer, N. C., Lindenberger, U., Kühn, S., Werkle-Bergner, M., & Mather, M. (2023). The integrity of dopaminergic and noradrenergic brain regions is associated with different aspects of late-life memory performance. Nature Aging, 3(9), 1128–1143. https://doi.org/10.1038/s43587-023-00469-z 
7. Fioravanti, M., & Yanagi, M. (2005). Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. The Cochrane database of systematic reviews, (2), CD000269. https://doi.org/10.1002/14651858.CD000269.pub3
8. Gareri, P., Castagna, A., Cotroneo, A. M., Putignano, D., Conforti, R., Santamaria, F., Marino, S., & Putignano, S. (2017). The Citicholinage Study: Citicoline Plus Cholinesterase Inhibitors in Aged Patients Affected with Alzheimer’s Disease Study. Journal of Alzheimer’s Disease, 56(2), 557–565. https://doi.org/10.3233/JAD-160808 
9. Gareri, P., Castagna, A., Cotroneo, A. M., Putignano, S., De Sarro, G., & Bruni, A. C. (2015). The role of citicoline in cognitive impairment: Pharmacological characteristics, possible advantages, and doubts for an old drug with new perspectives. Clinical Interventions in Aging, 10, 1421–1429. https://doi.org/10.2147/CIA.S87886 
10. Li, Z., Wang, P., Yu, Z., Sun, H., Zhang, J., Zhang, J., Cong, Y., Sun, C., Zhang, Y., & Ju, X. (2016). Effect of citicoline adjuvant therapy on mild cognitive impairment in Parkinson’s disease. 
11. Nakazaki, E., Mah, E., Sanoshy, K., Citrolo, D., & Watanabe, F. (2021). Citicoline and Memory Function in Healthy Older Adults: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial. The Journal of Nutrition, 151(8), 2153–2160. https://doi.org/10.1093/jn/nxab119 
12. Secades, J. J., & Frontera, G. (1995). CDP-choline: Pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 17 Suppl B, 1–54. 
13. Świątkiewicz, M., & Grieb, P. (2023). Citicoline for Supporting Memory in Aging Humans. Aging and Disease, 14(4), 1184–1195. https://doi.org/10.14336/AD.2022.0913 
14. Synoradzki, K., & Grieb, P. (2019). Citicoline: A Superior Form of Choline? Nutrients, 11(7), Article 7. https://doi.org/10.3390/nu11071569 
15. Wang, M., Tang, W. H. W., Li, X. S., de Oliveira Otto, M. C., Lee, Y., Lemaitre, R. N., Fretts, A., Nemet, I., Sotoodehnia, N., Sitlani, C. M., Budoff, M., DiDonato, J. A., Wang, Z., Bansal, N., Shlipak, M. G., Psaty, B. M., Siscovick, D. S., Sarnak, M. J., Mozaffarian, D., & Hazen, S. L. (2024). The Gut Microbial Metabolite Trimethylamine N-oxide, Incident CKD, and Kidney Function Decline. Journal of the American Society of Nephrology, 35(6), 749. https://doi.org/10.1681/ASN.0000000000000344 
16. Wilson Tang, W. H., Wang, Z., Kennedy, D. J., Wu, Y., Buffa, J. A., Agatisa-Boyle, B., Li, X. S., Levison, B. S., & Hazen, S. L. (2015). Gut Microbiota-Dependent Trimethylamine N-oxide (TMAO) Pathway Contributes to Both Development of Renal Insufficiency and Mortality Risk in Chronic Kidney Disease. Circulation research, 116(3), 448–455. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.305360 
17. Zhuravin, I. А., Nalivaeva, N. N., Kozlova, D. I., Kochkina, E. G., Fedorova, Y. B., & Gavrilova, S. I. (2015). [The activity of blood serum cholinesterases and neprilysin as potential biomarkers of mild-cognitive impairment and Alzheimer’s disease]. Zhurnal Nevrologii I Psikhiatrii Imeni S.S. Korsakova, 115(12), 110–117. https://doi.org/10.17116/jnevro2015115112110-117 

Bild 1: von Shutterstock von StudioMolekuul 

Bild 2: von (Świątkiewicz & Grieb, 2023)