Gluten als Risikofaktor für Demenz

 

Gluten, auch Klebereiweiß genannt, verdankt seinen Namen seinen beiden Hauptbestandteilen: Gliadin und Glutenin. Gliadine sind große Proteinmoleküle, die reich an den Aminosäuren Glutamin und Prolin sind. Sie können wiederum in Subgruppen unterteilt werden, alpha-Gliadine, beta-Gliadine, Gamma-Gliadine und Omega-Gliadine.  Von Letzteren wird insbesondere das Omega-5-Gliadin mit Nahrungsmittelunverträglichkeiten in Verbindung gebracht.    

Die Gliadine sorgen bei der Teigherstellung für die Elastizität und Bindung des Teigs. Glutenine hingegen sind für die Dehnbarkeit und Viskosität verantwortlich [19]. Zusammen machen sie etwa 80–85 % des Gesamtproteins im Weizen aus.  

Die Geschichte des Weizens reicht bis in die Anfänge der Landwirtschaft zurück. Aus ursprünglichen Sorten wie Einkorn und Emmer wurden durch Züchtung ertragreichere, krankheitsresistentere und backfähigere Varianten entwickelt. Allerdings zeigen verschiedene Weizenarten (Einkorn, Emmer, Dinkel, Hart- und Weichweizen) große Unterschiede in der Zusammensetzung ihrer Proteine. Weizen (Weich- und Hartweizen) enthält die höchsten Mengen an potenziell allergenen Proteinen, einschließlich Omega-5-Gliadin. Dinkel und Emmer weisen leicht reduzierte Mengen auf, etwa halb so viel wie Weichweizen. Einkorn enthält die geringsten Mengen, mit einer etwa 5,4-fachen Reduktion im Vergleich zu Weichweizen [1].  

Dies könnte erklären, warum der erhöhte Konsum von Weizenprodukten zu einem Anstieg glutenbedingter Erkrankungen geführt hat. Eine Meta-Analyse zeigt, dass die Zahl der Zöliakie-Diagnosen in den letzten Jahrzehnten jährlich um etwa 7,5 % gestiegen ist [5]. In Deutschland ist etwa 1 % der Bevölkerung – also eine von 100 Personen – betroffen. Neuere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass glutenbedingte Erkrankungen, insbesondere die Zöliakie, nicht nur den Darm betreffen, sondern auch neurologische Symptome hervorrufen können. Dazu gehören Gehirnnebel (Brain Fog), Gedächtnisverlust, Orientierungslosigkeit und Verwirrtheit. Auffällig ist, dass diese Symptome denen neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer ähneln. Es gibt Hinweise darauf, dass Zöliakie und Glutensensitivität indirekt mit verschiedenen Formen von Demenz wie Alzheimer, frontotemporaler Demenz und vaskulärer Demenz zusammenhängen könnten [8,10,11].  Diese Symptome können aufgrund der Kommunikation zwischen Darm und Hirn auftreten.  

Die Kommunikation zwischen Darm und Hirn 

Die Kommunikation zwischen Darm und Gehirn ist entscheidend für den Austausch chemischer und physischer Substanzen, der das reibungslose Funktionieren beider Organe sichert. Dieser Austausch erfolgt über verschiedene Systeme, wie die Darm-Hirn-Achse und über den Blutkreislauf durch die Blut-Hirn-Schranke. 

 Die Darm-Hirn-Achse 

Die Darm-Hirn-Achse ist ein hochkomplexes Kommunikationssystem, das den Austausch zwischen Darm und Gehirn ermöglicht. Etwa 90 % der Signale fließen vom Darm zum Gehirn, nur 10 % in umgekehrter Richtung. Dieser Austausch erfolgt über Nervenverbindungen, Immunreaktionen sowie Botenstoffe und Stoffwechselprodukte, die vom Darmmikrobiom gebildet werden [2,11,16,17]. 

Die Blut-Hirn-Schranke 

Über den Blutkreislauf können Substanzen von Darm ins Gehirn transportiert werden. Die Blut-Hirn-Schranke stellt dabei eine Schutzbarriere dar, die das Gehirn vor schädlichen Substanzen im Blut bewahrt. Sie sorgt dafür, dass nur wichtige Nährstoffe ins Gehirn gelangen und Abfallstoffe. Gleichzeitig verhindert sie, dass große Moleküle und giftige Stoffe ins Gehirn eindringen [12].  

Wie führt Gluten zu Demenz? 

Obwohl die Mechanismen noch nicht genau bekannt sind, gibt es einige Theorien, die jedoch noch am Anfang ihrer Erforschung stehen. 

Theorie 1:  Leaky-gut führt zu Leaky-brain 

Mit der Nahrung aufgenommenes Gluten gelangt über Mund und Magen in den Dünndarm. Im Magen und Dünndarm spalten Verdauungsenzyme das Gluten in Glutenin und Gliadin, wobei Gliadin nicht vollständig in seine einzelnen Aminosäuren zerlegt werden kann. Das unverdaute Gliadin gelangt zum Darm, wo es insbesondere bei glutensensitiven Personen den sogenannten Leaky Gut auslösen kann. Dieses Krankheitsbild ist durch die Schädigung der Darmwand gekennzeichnet, die zur Zerstörung ihrer Barrierefunktion führen kann. Dies kann eine Daueraktivierung des Darm-assoziierten Immunsystems auslösen und somit zur chronischen Entzündung beitragen. Diese können sich auf das zentrale Nervensystem und somit auf das Gehirn ausweiten. Auch die Darmbesiedlung, das Darmmikrobiom, kann durch Gluten nachteilig verändert werden. Beide Mechanismen sind im Folgenden im Detail beschrieben. 

Zerstörung der Darmwand 

Unverdaute Glutenproteine, insbesondere Gliadin, binden über verschiedene Rezeptoren an die Darmzellen (Epithelzellen)., welche die Darmwand bilden. Vor allem die Bindung an den Rezeptor CXCR3 setzt eine Signalkaskade in Gang, die zur vermehrten Produktion und Freisetzung eines Proteins namens Zonulin führt. Zonulin bindet dann an spezielle Rezeptoren der Epithelzellen, wodurch die Verbindungsstellen zwischen den Epithelzellen, die sogenannten tight junctions, gelockert werden. Es entstehen dadurch regelrecht “Lücken” zwischen den Epithelzellen, wodurch die Darmwand durchlässiger wird [3,4,7].  

Durch eine durchlässige Darmbarriere können unverdaute Nahrungsbestandteile wie Gliadine, toxische Stoffwechselprodukte und Oberflächenproteine von Darmbakterien wie LPS (Lipopolysaccharide), Mikroorganismen oder Zytokine direkt in den Blutkreislauf gelangen. Das Eindringen dieser Substanzen aktiviert das Immunsystem und führt zur Freisetzung proinflammatorischer Zytokine wie IL-6, IL-1β und TNF-α. Über die Blutbahn erreichen diese Zytokine schließlich die Blut-Hirn-Schranke, die durch diese Entzündungsprozesse ebenfalls durchlässiger wird, was zum sogenannten „Leaky Brain“ führen kann.   

Aufgrund des „Leaky Guts“ können unverdaute Nahrungsbestandteile, Krankheitserreger und Stoffwechselprodukte des Mikrobioms vermehrt in den Blutkreislauf gelangen. Durch das „Leaky Brain“ gelangen diese Stoffe auch vermehrt ins Gehirn. Dort führen sie zu verstärkter Neuroinflammation und oxidativem Stress oder im Falle von LPS (Lipopolysaccharide) sogar zur vermehrten Bildung von Plaques, wodurch das Risiko neurologische Erkrankungen wie Demenz steigt [12]. 

Veränderung des Darmmikrobioms 

Das Darmmikrobiom (Gesamtheit aller Bakterien im Darm) kann bei Menschen mit Zöliakie durch eine Gluten-haltige Ernährung oder durch Gluten-induzierte Entzündungen verändert werden, wodurch es zu einem Ungleichgewicht zwischen den physiologischen und pathogenen Bakterien im Darm kommt (Dysbiose) [12,15].    

Unsere physiologischen Darmbakterien produzieren wichtige Stoffwechselprodukte wie kurzkettige Fettsäuren (SCFA), oder Neurotransmitter (z.B. das Glückshormon Serotonin oder GABA). Ein Ungleichgewicht unseres Mikrobioms zu Gunsten der pathogenen Keime kann zu einer vermehrten Produktion von Lipopolysacchariden (LPS) führen, die Entzündungen auslösen und damit auch die Blut-Hirn-Schranke beeinträchtigen können. Auch können toxische Stoffwechselprodukte dieser pathogenen Bakterien über den Darm in die Blutbahn und potenziell auch ins Gehirn gelangen. Darüber hinaus führt eine Dysbiose zu einer reduzierten Anzahl der säurebildenden Flora und somit zu einer verminderten Synthese von kurzkettigen Fettsäuren (SCFAs), die entzündungshemmend wirken [17]. Weiterhin kann auch die Produktion von Neurotransmittern wie GABA und Serotonin beeinträchtigt sein. Eine verminderte Produktion dieser Neurotransmitter kann sich negativ auf die kognitiven Funktionen und die Stimmungsregulation auswirken [12]. 

Ein verändertes Darmmikrobiom sowie Veränderungen in den Stoffwechselprodukten wurden auch bei Alzheimer-Patienten nachgewiesen [6,17]. Diese Befunde stammen überwiegend aus Tier- und In-vitro-Studien, und es ist noch weitere Forschung erforderlich, um die genauen Zusammenhänge besser zu verstehen. 

Theorie 2: der Molekulare Mimikry und Kreuzreaktivität  

Bei Patienten, die unter Zöliakie oder Glutensensitivität  leiden, erkennt das Immunsystem Gluten-Peptide wie Gliadin fälschlicherweise als schädlich an. Als Reaktion darauf bildet das Immunsystem im Darm, welches als essenzielle immunologische Barriere für den Körper fungiert, spezielle Antikörper gegen die Gluten-Proteine. Studien zeigen, dass Gluten-Proteine Ähnlichkeiten in ihrer Aminosäuresequenz mit bestimmten Proteinen im Gehirn aufweisen. Diese Ähnlichkeit kann dazu führen, dass die Gluten-Antikörper gleichermaßen auch Gehirnproteine angreifen – man spricht von Kreuzreaktivität. Solche Angriffe können zu Entzündungsreaktionen oder Funktionsstörungen im Gehirn führen.  

Der Mechanismus dieser Kreuzreaktionen ist jedoch noch nicht vollständig bewiesen und bleibt überwiegend hypothetisch. Weitere Forschung ist notwendig, um die genauen Zusammenhänge und Auswirkungen besser zu verstehen. Man nimmt an, dass nachstehende Gehirnproteine von dieser Kreuzreaktivität betroffen sein können:  

• Transglutaminase 6 (TG6): TG6 ist ein Enzym, das in bestimmten Nervenzellen vorkommt, insbesondere in der Hirnrinde und im Kleinhirn. Es hilft bei der Vernetzung von Proteinen, unterstützt die Entwicklung von Nervenzellen und reguliert die Produktion von Botenstoffen wie GABA, die für die Kommunikation zwischen den Nervenzellen notwendig sind. Wird TG6 von Antikörpern angegriffen, kommt es zur Entzündung der Nervenzellen und zu Nervenschäden. Solche Antikörper treten häufig bei Menschen mit gluten-bedingten neurologischen Erkrankungen wie Gluten-Ataxie oder gluten-bedingten Nervenschäden auf. Eine gestörte Funktion von TG6 wird auch mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht [14,18]. 
• Synapsin I: Das Protein Synapsin I kommt in vielen Nervenenden im Gehirn vor und umhüllt synaptische Vesikel. Dort reguliert es z.B. die Freisetzung von Botenstoffen (Neurotransmittern) und beeinflusst weitere Funktionen auf präsynaptischer Ebene. Veränderung des Synapsin I, oder seine Zerstörung durch Antikörper, würde die Neurotransmitterfreisetzung, synaptische Funktion und neuronale Kommunikation beeinträchtigen und wird mit Alzheimer in Verbindung gebracht [9,18]. 
• Alpha-Synuclein: Alpha-Synuclein ist ein Protein, das in Nervenzellen vorkommt. Dort steuert es die Aktivität an den Verbindungsstellen zwischen den Nervenzellen (Synapsen) und reguliert die Freisetzung von Botenstoffen (Neurotransmittern). Unter bestimmten krankhaften Bedingungen, beispielsweise durch den Angriff von Antikörpern, kann sich Alpha-Synuclein zusammenlagern und verklumpen. Diese Verklumpungen werden Lewy-Körperchen genannt. Sie reichern sich in den Nervenzellen an und können zu deren Absterben führen. Die Bildung von Lewy-Körpern steht in direktem Zusammenhang mit der sogenannten Lewy-Körper-Demenz [9]. 
• Amyloid-beta Precursor Protein (APP) und Amyloid Beta A4: APP ist ein wichtiges Protein im Gehirn, das die Entwicklung und Funktion von Nervenzellen unterstützt. Wenn APP in kleinere Fragmente aufgespalten wird, entsteht unter anderem das Amyloid-Beta (Aβ). Bei Alzheimerpatienten verklumpt dieses Aβ zu sogenannten Amyloid-Plaques, die sich zwischen den Nervenzellen ablagern und deren Funktion stören. Wenn nun Antikörper mit APP kreuzreagieren, kann dies die normale Funktion und Verarbeitung von APP beeinträchtigen. Dadurch könnten entweder mehr Aβ entstehen oder der Abbau von Aβ gestört werden. Diese Veränderungen erhöhen das Risiko, dass sich schädliche Amyloid-Plaques bilden, die besonders bei Alzheimer im höheren Alter (nach dem 65. Lebensjahr) eine Rolle spielen [9]. 
• Microtubule-Associated Protein Tau: Das Tau-Protein ist wichtig für die Stabilität der Mikrotubuli in Nervenzellen. Mikrotubuli sind wie winzige Schienen, die den Zellen helfen, Nährstoffe und Signale zu transportieren. Bei der Alzheimer-Krankheit verklumpen die Tau-Proteine, was zur Instabilität der Mikrotubuli und zum Absterben der Nervenzellen führt. Die Kreuzreaktivität mit Antikörpern mit diesen Strukturen könnte diesen Mechanismus begünstigen [9].
• Cerebellar-Degeneration-Related Antigen 1 (CDR1): Das Protein CDR1 kommt vor allem im Kleinhirn vor und spielt eine zentrale Rolle bei der Steuerung und Koordination von Bewegungen spielt. Werden CDR1-Proteine von Antikörpern angegriffen, kann dies zum Abbau von Zellen im Kleinhirn führen. Dadurch kann es zu Störungen der Bewegungskoordination kommen, was symptomatisch auch bei Alzheimer-Patienten beobachtet wird [9].  

Fazit

Es gibt Hinweise auf eine mögliche Verbindung zwischen Gluten bei Menschen mit Zöliakie und Glutensensitivität und einem erhöhten Risiko einer Demenz. Dabei gibt es unterschiedliche Hypothesen und erste Forschungen, die vor allem eine Barrierestörung des Darms (Leaky Gut Syndrom) und die Kreuzreaktivität von Antikörpern mit bestimmten Gehirnproteinen mit neurodegenerativen Symptombildern und neurologischen Erkrankungen wie Demenz in Verbindung bringen. Für die allgemeine Bevölkerung, die nicht unter Zöliakie und Glutensensitivität leiden, gibt es derzeit keine eindeutigen Beweise für einen Zusammenhang zwischen Gluten-Konsum und einem erhöhten Demenzrisiko. Viele der Erkenntnisse basieren auf in vitro– und Tierstudien. Um einen kausalen Zusammenhang zu bestätigen, sind weitere kontrollierte Studien am Menschen erforderlich.  

Wenn Sie an Zöliakie, Glutensensitivität oder einer Weizenallergie leiden, ist es sehr wichtig, Gluten vollständig oder teilweise zu vermeiden. Holen Sie sich dazu professionelle Beratung. 

Für gesunde Menschen hingegen ist Gluten in normalen Mengen unproblematisch und kann Teil einer ausgewogenen Ernährung sein. Dennoch ist zu beachten, dass in der westlichen Ernährung Lebensmittel wie Brot, Nudeln oder Mehlspeisen – und damit glutenhaltige Produkte – oft in großen Mengen konsumiert werden. Auch kommt es auf die Auswahl der Weizenart an: Während vor allem Weizen ein stärker allergenes Risiko aufgrund des höheren Anteiles an besonders entzündlichen Omega-5-Gliadin hat, scheinen ursprünglichere Weizensorten wie Einkorn, Emmer und Dinkel eher empfehlenswerte Alternativen. In jedem Fall ist sicher auch ratsam, Abwechslung in die Ernährung zu bringen, indem man auch andere Kohlenhydratquellen wie Hülsenfrüchte, Kartoffeln oder Vollkornalternativen integriert, um eine ausgewogene Ernährung sicherzustellen. 

Wenn Sie mehr über glutenbedingte Erkrankungen oder glutenfreie Ernährung erfahren möchten, klicken Sie hier.

Referenzen   

1. Afzal, M., Sielaff, M., Distler, U., Schuppan, D., Tenzer, S., & Longin, C. F. H. (2023). Reference proteomes of five wheat species as starting point for future design of cultivars with lower allergenic potential. NPJ Science of Food, 7(1), 9. https://doi.org/10.1038/s41538-023-00188-0 
2. Carabotti, M., Scirocco, A., Maselli, M. A., & Severi, C. (2015). The gut-brain axis: Interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Annals of Gastroenterology : Quarterly Publication of the Hellenic Society of Gastroenterology, 28(2), 203. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4367209/
3. Fasano, A. (2020). All disease begins in the (leaky) gut: Role of zonulin-mediated gut permeability in the pathogenesis of some chronic inflammatory diseases. F1000Research, 9, F1000 Faculty Rev-69. https://doi.org/10.12688/f1000research.20510.1 
4. Hollon, J., Leonard Puppa, E., Greenwald, B., Goldberg, E., Guerrerio, A., & Fasano, A. (2015). Effect of Gliadin on Permeability of Intestinal Biopsy Explants from Celiac Disease Patients and Patients with Non-Celiac Gluten Sensitivity. Nutrients, 7(3), 1565–1576. https://doi.org/10.3390/nu7031565 
5. King, J. A., Jeong, J., Underwood, F. E., Quan, J., Panaccione, N., Windsor, J. W., Coward, S., deBruyn, J., Ronksley, P. E., Shaheen, A.-A., Quan, H., Godley, J., Veldhuyzen van Zanten, S., Lebwohl, B., Ng, S. C., Ludvigsson, J. F., & Kaplan, G. G. (2020). Incidence of Celiac Disease Is Increasing Over Time: A Systematic Review and Meta-analysis. Official Journal of the American College of Gastroenterology | ACG, 115(4), 507. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000523 
6. Kowalski, K., & Mulak, A. (2019). Brain-Gut-Microbiota Axis in Alzheimer’s Disease. Journal of Neurogastroenterology and Motility, 25(1), 48–60. https://doi.org/10.5056/jnm18087 
7. Lammers, K. M., Lu, R., Brownley, J., Lu, B., Gerard, C., Thomas, K., Rallabhandi, P., Shea-Donohue, T., Tamiz, A., Alkan, S., Netzel–Arnett, S., Antalis, T., Vogel, S. N., & Fasano, A. (2008). Gliadin Induces an Increase in Intestinal Permeability and Zonulin Release by Binding to the Chemokine Receptor CXCR3. Gastroenterology, 135(1), 194-204.e3. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2008.03.023 
8. Lanza, G., Bella, R., Cantone, M., Pennisi, G., Ferri, R., & Pennisi, M. (2018). Cognitive Impairment and Celiac Disease: Is Transcranial Magnetic Stimulation a Trait d’Union between Gut and Brain? International Journal of Molecular Sciences, 19(8), Article 8. https://doi.org/10.3390/ijms19082243 
9. Lerner, A., & Benzvi, C. (2021). “Let Food Be Thy Medicine”: Gluten and Potential Role in Neurodegeneration. Cells, 10(4), 756. https://doi.org/10.3390/cells10040756 
10. Makhlouf, S., Messelmani, M., Zaouali, J., & Mrissa, R. (2018). Cognitive impairment in celiac disease and non-celiac gluten sensitivity: Review of literature on the main cognitive impairments, the imaging and the effect of gluten free diet. Acta Neurologica Belgica, 118(1), 21–27. https://doi.org/10.1007/s13760-017-0870-z 
11. Obrenovich, M. E. M. (2018a). Leaky Gut, Leaky Brain? Microorganisms, 6(4), Article 4. https://doi.org/10.3390/microorganisms6040107 
12. Obrenovich, M. E. M. (2018b). Leaky Gut, Leaky Brain? Microorganisms, 6(4), 107. https://doi.org/10.3390/microorganisms6040107 
13. Obrenovich, M., Tabrez, S., Siddiqui, B., McCloskey, B., & Perry, G. (2020). The Microbiota–Gut–Brain Axis–Heart Shunt Part II: Prosaic Foods and the Brain–Heart Connection in Alzheimer Disease. Microorganisms, 8(4), Article 4. https://doi.org/10.3390/microorganisms8040493 
14. Philip, A., & White, N. D. (2022). Gluten, Inflammation, and Neurodegeneration. American Journal of Lifestyle Medicine, 16(1), 32–35. https://doi.org/10.1177/15598276211049345 
15. Sanz, Y. (2015). Microbiome and Gluten. Annals of Nutrition and Metabolism, 67(Suppl. 2), 27–42. https://doi.org/10.1159/000440991 
16. Shabbir, U., Arshad, M. S., Sameen, A., & Oh, D.-H. (2021). Crosstalk between Gut and Brain in Alzheimer’s Disease: The Role of Gut Microbiota Modulation Strategies. Nutrients, 13(2), 690. https://doi.org/10.3390/nu13020690 
17. Vogt, N. M., Kerby, R. L., Dill-McFarland, K. A., Harding, S. J., Merluzzi, A. P., Johnson, S. C., Carlsson, C. M., Asthana, S., Zetterberg, H., Blennow, K., Bendlin, B. B., & Rey, F. E. (2017). Gut microbiome alterations in Alzheimer’s disease. Scientific Reports, 7(1), 13537. https://doi.org/10.1038/s41598-017-13601-y 
18. Yu, X. B., Uhde, M., Green, P. H., & Alaedini, A. (2018). Autoantibodies in the Extraintestinal Manifestations of Celiac Disease. Nutrients, 10(8), Article 8. https://doi.org/10.3390/nu10081123 
19. Zang, P., Gao, Y., Chen, P., Lv, C., & Zhao, G. (2022). Recent Advances in the Study of Wheat Protein and Other Food Components Affecting the Gluten Network and the Properties of Noodles. Foods, 11(23), Article 23. https://doi.org/10.3390/foods11233824     
    

Bild 1: von Wesual Click auf Unsplash 

Bild 2: von (Shabbir et al., 2021) 

Bild 3: von Designua von Shutterstock